乳酸鹽是葡萄糖代謝的最終產物,具有代謝和非代謝功能。
細胞代謝包括對環境中各種營養物質的攝取和利用,以維持細胞的能量需求,促進生長和生存。細胞利用生化反應網絡代謝這些營養物質,這些生化反應被組織成分解代謝或合成代謝過程的代謝途徑,這也賦予了信號功能,如組蛋白翻譯后修飾的調節。
葡萄糖是主要的碳水化合物,被代謝成丙酮酸,丙酮酸通常被氧化成乙酰輔酶 a,在檸檬酸循環中進一步代謝,以 ATP 的形式產生能量。然而,即使在氧氣存在的情況下,葡萄糖也會被不完全氧化以產生代謝物乳酸,這是一種被稱為 Warburg 效應的現象。Warburg 效應已被廣泛研究,有許多關于其功能的建議,包括 ATP 合成速率的增加,大分子合成,由于乳酸環境中 pH 值降低而導致腫瘤微環境的重組,以及細胞信號傳導。
雖然 Warburg 效應及其可能的功能為細胞的生長和存活提供了優勢,但它對細胞功能的確切貢獻仍然存在不確定性??茖W家發現乳酸鹽作為 Warburg 效應的最終產物,在 M1 巨噬細胞中通過提供一種以前未知的組蛋白修飾(現在稱為賴氨酸乳酸化)的底物,賦予了特定的基因表達特征。
賴氨酸的乳酸化是通過改變葡萄糖代謝動力學和乳酸水平來調節的。有發現消耗乳酸產生的糖酵解抑制劑會降低賴氨酸的乳酸化,而線粒體抑制劑或缺氧會增加乳酸產生,從而增加賴氨酸的乳酸化。為了斷言乳酸直接影響動力學,從基因上刪除了催化丙酮酸轉化為乳酸的乳酸脫氫酶,并發現賴氨酸乳酸化完全被廢除。這些發現建立了一種新的組蛋白修飾,可由乳酸鹽特異性調節。
在細胞生理學中,不同的組蛋白修飾對調控靶基因的轉錄過程具有重要意義。許多組蛋白賴氨酸?;驯槐碚鳛榫哂兄匾拇x功能。重要的是,一些賴氨酸?;揎棇μ墙徒馑俾实淖兓蟹磻?,包括組蛋白丁基化、組蛋白丙?;徒M蛋白2-羥基異丁基化。組蛋白乳酸化的發現為糖代謝在獨立于乙酰輔酶a的組蛋白修飾調節中的作用提供了新的認識。
并且缺氧誘導細胞內乳酸增加組蛋白乳酸化,但不增加組蛋白乙?;?。其次,他們發現乳酸通過表達 M2 基因,如精氨酸酶1 (Arg1),參與驅動腫瘤相關巨噬細胞的 M2 樣極化。最后,一項無細胞重組染色質模板組蛋白修飾和轉錄實驗表明,組蛋白乳酸化可以通過 p53 依賴的 p300 介導的方式直接激活基因轉錄。細胞代謝代謝物乳酸可以重塑腫瘤微環境,調節細胞代謝重編程,調節抗腫瘤免疫。
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